INTRODUÇÃO
Quase toda a glicose filtrada pelo glomérulo é reabsorvida pelo tubo proximal. Um rim saudável pode reabsorver 180 gr de glicose por dia. 90% desta reabsorpção depende do transporte de glucose nos epitélios associado ao fluxo de sódio. Este mecanismo depende de um transportador específico, o SGLT2 (sodium-glucose transporter 2). A inibição do transportador leva a perdas de glicose e de sódio na urina.
Existem pelo menos 4 inibidores (as glifozinas) deste transportador: a canaglifozina; a dapaglifozina; a empaglifozina; a ertuglifozina. Estes compostos diferem pela selectividade e afinidade para os transportadores.
A canaglifozina mostrou uma redução mais acentuada de HbA1c nos diabéticos mas um risco mais elevado de amputação dos membros inferiores. A dapaglifozina administrada a mais de 10 000 diabéticos sem doença cardiovascular aterosesclerótica reduziu o risco de morte cardiovascular sem risco de amputação dos membros ou de fracturas. A empaglifozina mostrou uma redução de 38% das mortes de natureza cardiovascular em relação ao placebo.
Em conjunto os ensaios publicados mostram uma diminuição da hospitalização dos diabéticos por falência cardíaca e por doença renal observável em doentes com ou sem doença vascular prévia.
USO NO TRATAMENTO DA DIABETES DE TIPO 2
Nas guidelines da American Diabetes Association para tratamento da diabetes de tipo 2 as modificações do estilo de vida e o uso de metformina são o tratamento inicial para se conseguir uma Hb1Ac < 7. Se não se consegue o próximo passo na presença de uma aterosesclerose, de uma falência cardíaca ou de uma doença renal crónica consiste na adição de um inibidor de SGLT2 conquanto que haja uma GFR aceitável. Estes inibidores podem ser uma droga de primeira linha se a metformina for contraindicada. Os inibidores impedem o declínio da função renal que se testemunha ao longo do tempo em diabéticos de tipo 2. EFEITOS CARDIOVASCULARES
Os ensaios com a empaglifozina em diabéticos com doenças cardiovasculares mostraram uma redução de 35% no risco de hospitalização por falência cardíaca congestiva e de 38% no risco de morte por causas cardiovasculares.
Nos ensaios com a dapaglifozina houve grandes reduções nas mortes do foro cardio vascular e na hospitalização por falência cardíaca independentemente da existência de doença aterosclerótica. A diminuição dos óbitos é mais notória em doentes com uma fracção de ejecção diminuída que nos doentes em que essa diminuição não existe.
Todos estes inibidores se associam a uma redução da pressão arterial sistólica e diastólica
Estes efeitos devem depender da redução do volume circulatório efectivo que é causado pelas perdas urinárias de sódio e de glicose com a consequente diurese osmótica.
OUTRAS APLICAÇÕES
A diabetes de tipo 2 e a resistência à insulina têm uma forte associação com NAFLD (non alcoholic fat live disese) existindo sugestões de que estes inibidores possam ter utilidade neste contexto. Estes inibidores causam perda de peso, mas não são eficazes em monoterapia contra a obesidade.
CONTRA INDICAÇÕES
Devem ser usados com cuidado em doentes com um GFR < 45 ml.min.1.73. Estão absolutamente contraindicados se GFR for inferior a 30. EFEITOS COLATERAIS
Existe um risco aumentado de micoses do tracto genital feminino em doentes com diabetes de tipo 2. Estes doentes também têm risco aumentado de osteomileites, de infecções dos tecidos moles, de sepsis e de infecções post operatórias.
A canaglifozina aumenta o risco de amputações nos MI (dedos, metatarsos) em relação ao placebo em cerca de 97%. Este efeito pode ter que ver com a depleção volumétrica induzida por estes compostos. Este risco não parece existir com a empaglifozina.
Os diabéticos têm uma densidade mineral óssea aumentada mas são apesar disso mais susceptíveis a fracturas da anca. Os inibidores não aumentam este risco de fracturas.
Estes compostos tendem a aumentar os níveis de magnésio e de fosfato séricos. Uma cetoacidose diabética euglicémica foi observada em certos diabéticos de tipo 2 mas estes inibidores não aumentam esta tendência. Estes compostos aumentam o colesterol HDL e LDL
A existência de níveis elevados de ácido úrico associa-se à progressão da doença renal crónica dos diabéticos. Os inibidores reduzem os níveis de ácido úrico, circunstância que depende de uma excreção urinária aumentada deste produto. A redução na uricémia induzida por estes compostos é mais importante na fase inicial da diabetes.
INIBIDORES FUTUROS
Os inibidores descritos actuam sobre SGLT2. A sotaglifozina tem capacidade para inibir este transportador, mas também o SGLT1.
CONCLUSÕES
Estes inibidores são uteis para tratar a diabetes de tipo 2 especialmente se existirem doenças cardiovasculares, insuficiência renal ou esteatose hepática.
O seu efeito anti hiperglicémico não é suficientemente forte para poderem ser usados em monoterapia.
A ocorrência de um excesso de infecções do tracto genital pode ocorrer.
A possibilidade de se associarem a um acréscimo de amputações nos membros inferiores dos diabéticos deve ser considerada.
Simes, B. MacGregor, G.
Sodium-glucose Cotranspoter-2 inhibitors: a clinician´s guide
Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: targets and therapy. 2019.12.2125-36